แม้ว่านิโคตินเองจะไม่ก่อให้เกิดมะเร็ง แต่สารเคมีอย่างน้อย 69 ชนิดในควันบุหรี่เป็นสารก่อมะเร็ง1และการสูบบุหรี่เป็นสาเหตุของการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็งอย่างน้อย 30 เปอร์เซ็นต์ 22อัตราการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็งโดยรวมสูงกว่าผู้ที่ไม่สูบบุหรี่ถึง 2 เท่า โดยผู้สูบบุหรี่จัดจะมีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็งมากกว่าผู้ที่ไม่สูบบุหรี่ถึง 4 เท่า 1 มะเร็งที่สำคัญที่สุดในบรรดามะเร็งที่เกิดจากการสูบบุหรี่คือมะเร็งปอด การสูบบุหรี่เชื่อมโยงกับมะเร็งปอดประมาณ 80 ถึง 90 เปอร์เซ็นต์ ซึ่งเป็นสาเหตุการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็งอันดับต้น ๆ ของทั้งชายและหญิง และมีส่วนทำให้เสียชีวิตจากโรคนี้ประมาณ 80 เปอร์เซ็นต์ บุหรี่ 22,47การสูบบุหรี่เพิ่มความเสี่ยงมะเร็งปอด 5-10 เท่า โดยมีความเสี่ยงสูงกว่าในผู้สูบบุหรี่จัด การสูบ บุหรี่ยังสัมพันธ์กับมะเร็งในปาก หลอดลม กล่องเสียง หลอดอาหาร กระเพาะอาหาร ตับอ่อน ปากมดลูก ไต และกระเพาะปัสสาวะ รวมถึงมะเร็งต่อมน้ำเหลืองเฉียบพลัน 1การสูบบุหรี่ไม่ได้เป็นเพียงรูปแบบเดียวของการใช้ยาสูบที่เกี่ยวข้องกับโรคมะเร็ง ยาสูบไร้ควัน (ดู  ผลิตภัณฑ์ยาสูบอื่นๆ) มีความเชื่อมโยงกับมะเร็งของคอหอย หลอดอาหาร กระเพาะอาหาร และปอด รวมทั้งมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรง49